Феномены «истощения конца дозы» и «включения-выключения» при применении препаратов леводопы

Создание препаратов леводопы началось еще в первом десятилетии 20 века, когда польским ученым FuncC. была синтезирована D,L-допа[1]. В последующем была получена изолированная форма — L-допа из бобов рода Viciafaba[5]. Но в те времена не было известно о влиянии полученных веществ на течение болезни Паркинсона (БП), да и само заболевание не было такой насущной проблемой, нежели сейчас.

Лишь в конце 50-х годов дофамин был идентифицирован в головном мозге экспериментальных животных шведским ученым CarlssonA., за что был удостоен Нобелевской премии[6]. В последующем разработки были посвящены изучению места выработки дофамина и на сегодняшний день мы имеем массу информации о данном веществе, влиянии на симптоматику БП и прочих его свойств.

В результате первого применения дофамина в испытаниях на людях, был показан его высокий положительный эффект проявлявшийся в регрессе симптоматики и общем улучшении состояния пациентов. Это было важным открытием облегчившим жизнь пациентов с БП. Промышленный выпуск препарата, содержащего «чистую» леводопу был налажен в  70-х годах. В последующем, когда были обнаружены побочные эффекты в виде тошноты и рвоты, были созданы комбинированные препараты, позволившие усилить терапевтический эффект и устранить все нежелательные последствия.Но когда препарат стал массово использовать в лечении БП, пациенты и ученые заметили относительное ухудшение состояния в период между приемами. Это послужило толчком для начала исследования фармакодинамики препарата, особенно при длительном его приеме. На сегодняшний день, благодаря огромному количеству исследований, мы оперируем информацией о далеко не самом приятном феномене «включения-выключения» и ряде других последствий. В данном обзоре мы хотели бы обратить особое внимание на патогенетические основы развития феномена «истощения конца дозы» и, как следствие его, феномена «включения-выключения».

Период полужизни препаратов леводопы в организме человека составляет 30-60 минут, а ее лечебный эффект, при регулярном трехразовом приеме, сохраняется в течение суток[2]. Однако со временем (у части пациентов в течение нескольких лет, у некоторых нескольких месяцев) эффект от разового приема препарата постепенно уменьшается. В результате возникает феномен «истощения конца дозы», проявляющийся нарастанием симптоматики БП раньше следующего приема препарата. Таким образом, в течение суток у пациентов наблюдается чередование положительного влияния леводопы (период «включения) и угасания ее влияния на симптоматику (период «выключения»). Затем у пациента изменяется характер перехода между данными периодами — он становится резким и быстрым, отсюда и название — феномен «включения-выключения» [3, 4]. Соответственно данные периоды становятся дифференцируемыми и в них выделяют фазы «включения» и «выключения» соответственно [2]. Фазы отличаются от периодов кратковременностью и могут продолжаться от нескольких секунд до нескольких десятков минут [2].

Постепенно амплитуда колебаний между фазами увеличивается,  и начало приема следующей дозы леводопы может приводить к ухудшению состояния пациента, что связано с изменением эффекта препарата — он начинает зависеть от порогового значения концентрации, то есть функционирует по принципу сердечной мышцы «все или ничего», то есть когда концентрация леводопы достигает порогового значения возникает фаза «включения», когда же снижается ниже него хотя бы на долю — фаза «выключения» [2, 7]. Постепенно смена фаз приобретает непредсказуемый характер, пациент начинает чувствовать себя значительно хуже по сравнению с исходным состоянием. Это мешает его социальной адаптации и способности работать.

Проявление феномена «включения-выключения» это возникновение флюктуаций — моторных и немоторных (психических, вегетативных, сенсорных), которые носят как кратко-, так и долговременный характер, проявляясь периодами острой декомпенсации, продолжающихся в течение нескольких дней или недель.

Литература

1.      Катунина Е.А., Авакян Г.Н., Титова Н.В., Бездольный Ю.Н., Малыхина Е.А. Леводопа — от создания к новым разработкам. Журнал неврологии и психиатрии/2010/ 04/ 97;

2.      Левин О.С., Смоленцева И.Г., Иванов А.К. Недвигательные флюктуации при болезни Паркинсона/ 2010/ 03/ 90;

3.      Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению флюктуаций при болезни Паркинсона/ Журнал неврологии и психиатрии/ 2006/ 12: 74-80;

4.      Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флюктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии/Невр. Журн./ 2007/ 2: 26-33;

5.      Apaydin H., Ertan S., Ozekmerci S. Broad bean (Viciafaba) — a natural source of L-dopa — prolongs «on» periods in patients with Parkinson’s disease who have «on-off» fluctuations. Mov. Dis./ 1994/ 9: 409-414;

6.      Carlsson A., Lindquist M., Magnusson T. 3, 4-Dihydroxyphenilalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature/ 1957/ 180: 1200;

7.      Quinn N.P. Classification of fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Neurology/ 1988/ 51: suppl. 2: 22-29.

Бурнусус Н.И., Азоидис И.И., Карпов С.М. ФЕНОМЕНЫ «ИСТОЩЕНИЯ КОНЦА ДОЗЫ» И «ВКЛЮЧЕНИЯ-ВЫКЛЮЧЕНИЯ» ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРЕПАРАТОВ ЛЕВОДОПЫ // Материалы V Международной студенческой электронной научной конференции «Студенческий научный форум»




Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *